ИССЛЕДОВАНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ  ЦИАНАМИДА И  ДИСУЛЬФИРАМА  ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО АЛКОГОЛИЗМА У ЖЕНЩИН

А.Г. Софронов *, А.Ю. Егоров **

*Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования; **Учреждение Российской академии наук Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия алкоголизма была внедрена в медицинскую практику в середине ХХ столетия. Из-за отрицательных последствий действия основного сенсибилизирующего препарата дисульфирама (нарушение обмена тиамина, протеинов, негативное влияние на иммунитет, токсические гепатиты, тромбофлебит, интоксикационные психозы и др.) аверсивная терапия хотя и утратила свои позиции в странах Запада, однако по данным J. Burst(2004) только в США от 150 000 до 200 000 человек ежегодно принимают препараты, содержащие дисульфирам. Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Федеральные стандарты лечения, регламентированных Приказом МЗ РФ № 140. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства (KristensonН., 1995). В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет цианамид, который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Его взаимодействие с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция (FergusonJ., 1956; ReillyT., 1976).

Цианамид назначают внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,036 – 0,075 г. (3 мг в 1 капле, 12 – 25 капель 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов). Препарат имеет жидкую форму, лишен вкусовых качеств, бесцветен, удобен в использовании. Выпускаетсяв виде 6% раствора (60 мг в 1 мл) для приема внутрь в ампулах по 15 мл в упаковке по 4 ампулы. Для развития терапевтического эффекта требуется сравнительно небольшая доза препарата (12 – 25 капель 2 раза в день).

Настоящая работа является первым исследованием, посвященным оценке эффективности цианамида на становление ремиссии у женщин, страдающих алкоголизмом.

Дизайн, материалы и методы исследования.

В исследование были включены женщины, страдающие алкоголизмом, добровольно обратившиеся за медицинской помощью в государственные учреждения «Межрайонный наркологический диспансер №1», «Городская наркологическая больница», муниципальное учреждение «Центр современных наркологических технологии», ЗАО Медицинский центр «Астромед». После купирования синдрома отмены и постабстинентных аффективных нарушений (допускалось как амбулаторное, так и стационарное лечение) не ранее чем через 10 суток после последнего употребления алкоголя. При условии удовлетворительного самочувствия врачом отменялись назначения лекарственных средств, влияющих на функции центральной нервной системы.

Результаты лечения оценивались в течение шести месяцев в процессе пяти визитов. Первый визит: не ранее чем через 10 дней и не более 14 дней после последнего употребления алкоголя. Второй визит: через  неделю после первого визита (одна неделя лечения). Третий визит:   через две недели после второго визита (три недели лечения). Четвертый визит: через три недели после третьего визита (один месяц и две недели лечения). Пятый визит: через шесть недель после четвертого визита (3 месяца лечения). Шестой визит: через двенадцать недель после пятого визита (6 месяцев лечения).

Исследование включало сбор информации о самочувствии за период между визитами (по возможности, информация верифицировалась со слов родственников),  клиническую оценку состояния, заполнения психометрических шкал. При подозрении на алкогольное опьянение проводится исследование содержания этанола в выдыхаемом воздухе с помощью алкотестера.

Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и количеству больных выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой.   Высокой считалась эффективность, когда пациент на протяжении всего 12-ти недельного исследования находился в ремиссии без срывов и рецидивов;  умеренной, когда за период исследования отмечалось до 2-х срывов; слабой, когда отмечалось от 3-х до 5-ти срывов или 1 рецидив массированной алкоголизации. Отсутствие эффекта фиксировалось, когда пациент выбывал из исследования по причине частых срывов (более 5-ти) или 2-х рецидивов. Срывом считалось однократное употребление алкоголя на фоне лечения, а рецидивом – возобновление хронической алкоголизации на период более 2-х дней с отказом или без от приема препаратов.

Из программы исключались больные с частыми срывами (свыше 5 раз за период исследования) или более чем 1 рецидивом на фоне лечения исследуемыми препаратами, стойкими выраженными аффективными расстройствами и другими психическими заболеваниями, которые манифестировали в период лечения и потребовали специального лечения свыше одного месяца, острые соматические заболевания, потребовавшие отмены исследуемых препаратов. Причины выхода из исследования во всех случаях верифицировались по результатам беседы с родственниками.

Лечение исследуемых препаратов проходило под контролем биохимических исследований  АЛТ, АСТ, креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина, клинического анализа крови. Биохимические исследования выполнялись на этапе скрининга, через три недели (третий визит) и через шесть недель после начала лечения (четвертый визит).

Материал исследования составили 45 женщин, страдающих алкоголизмом, ранее не лечившихся цианамидом и дисульфирамом. В группу цианамида (ГЦ) вошли женщины от 30 до 44 лет, средний возраст составил 36,6±4,0 г. с продолжительностью заболевания от 5 до 12 лет, в среднем 8±3 года. В группу дисульфирама (ГД) вошли женщины от 32 до 48 лет, средний возраст составил 38,4 ±5,2 г. с продолжительностью заболевания от 4 до 14 лет, в среднем 9±4 года.

Цианамид назначался в растворе в суточной дозе 50 мг, разделенной на 2 приема. Во вторые три месяца лечения при условии отсутствия срывов допускалось снижение дозы цианамида до 25 мг. Дисульфирам  (тетурам) назначался в таблетках в суточной дозе до 1000 мг (по схеме постепенного в течение недели  повышения дозы от 250 мг и постепенного снижения до 750 мг в сутки чрез полтора месяца после начала лечения), с допустимым снижением дозы до 500 мг при условии отсутствия срывов во вторые три месяца лечения.

Все больные были обследованы с помощью шкал депрессии и тревоги Гамильтона, а также по методике САН (самочувствие, активность, настроение) в динамике.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате рандомизации были образованы две группы, одна из которых получала Цианамид («группа-Цинамид» – ГЦ, 22 человека), а другая – Дисульфирам («группа-дисульфирам» – ГД, 23 человека).

Биохимические исследования показателей крови больных показало, что до начала лечения наблюдается повышение активности АЛТ, АСТ у практически всех исследованных пациентов. Достоверные различия между группами отсутствовали. Однако уже к 6-й неделе лечения произошло понижение активности всех ферментов. Снижение показателя АЛТ в основной группе по сравнению с контрольной произошло приблизительно равномерно (42,1±0,12 и 43,3±0,11; p>0,05). К концу лечения активность АЛТ и АСТ у  больных, оставшихся в исследовании, или  соответствовала норме, или была повышена в среднем до 15% от нормы без достоверных различий между группами. Активность АСТ в обеих группах также существенно снизилась, в среднем оставаясь  незначительно повышенной по сравнению с нормой (5% – 10%). Межгрупповые отличия были недостоверными. Таким образом, активность сывороточных ферментов (АЛТ, АСТ) в процессе терапии как в ГЦ, так и в ГД демонстрировала равномерную благоприятную динамику. Значимых изменений креатинина, билирубина, щелочной фосфатазы, а также показателей клинического анализа крови в исследуемых группах выявлено не было.

При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечались значительные колебания АД и пульса в обеих группах. Однако повышение АД имело место в основном у женщин старше 40 лет и расценивалось как проявление гипертонической болезни. Кроме того, повышение АД и тахикардия отмечались у пациентов обоих групп, осмотренных в неотложном порядке по случаю рецидива на фоне аверсивной терапии.

При психологическом исследовании были проанализированы отклонения показателей, указывающих на состояние эмоциональной сферы. По данным тестирования в начале исследования в обеих группах настроение было незначительно снижено: средние показатели 15,1±1,1 в ГК  и 16,9±0,9 в ГД по Шкале Гамильтона (депрессия). В обеих группах до начала терапии отмечалась повышенная тревожность: 9,7±0,7 в ГЦ и 8,6±1,0 в ГД по Шкале Гамильтона (тревога).  По мере лечения показатели депрессии и тревоги достоверно снижались несколько различными темпами, но к 6-ой неделе практически нормализовались в ГЦ и ГД (Табл. 1,2).

Табл. 1. Показатели Шкалы Гамильтона (депрессия)

Табл. 2. Показатели Шкалы Гамильтона (тревога)

Анализ показателей методики САН за период исследования в сравниваемых группах (Табл. 3) показал положительную равномерную динамику по всем шкалам.

Табл. 3. Средние значения показателей методики САН (в баллах)

Высокая эффективность терапии отмечалась у 40% в ГЦ и 45% испытуемых в ГД, т.е была незначительно выше в группе пациенток, получавших дисульфирам. Вместе с тем, количество лиц, выбывших из исследования по причине возобновления алкоголизации, оказалось более, чем в 3 раза ниже в ГЦ. Это происходит за счет большего числа пациенток (50%) с умеренной и слабой эффективностью, но оставшихся в программе. Практически у всех пациенток ГЦ, по их субъективной оценке и по отчетам родственников, отмечалось существенное снижение количества потребляемого алкоголя в период срывов или коротких однократных рецидивов. Подобное встречалось существенно реже в ГД, где срыв чаще перерастал в рецидив с массивной алкоголизацией и последующим отказом от лечения и выбытием из программы исследования.

Табл. 4. Сравнительная оценка эффективности лечения в группе Колме и группе Дисульфирама.

Срывы (однократное употребление алкоголя) имело место у 3 пациентов ГЦ, у двух из пациенток срывы привели к единичным рецидивам. Любопытно, что у всех пациенток срывы и рецидивы отмечались в течение первых 6-ти недель после начала приема цианамида.  В последующую половину исследования у этих больных отмечалась устойчивая ремиссия. Употребление алкоголя на фоне приема препарата  сопровождалось следующими эффектами: спустя 15 – 20 мин. после употребления алкоголя у пациентов появлялись чувство сдавления в груди, тахикардия, тошнота, одышка, рвота, диарея, дрожь, гиперемия лица, гипергидроз, слабость, распирающая боль в голове, неприятное сжатие в области висков. В большинстве случаев повышалось артериальное давление, ноги становились «ватными», появлялась неприятная слабость. На фоне этого состояния интенсивность влечения к алкоголю резко падала, и в большинстве случаев больные прекращали алкоголизацию. Длительность реакции не превышало 45 – 50 минут, указанные расстройства в большинстве случаев не требовали медикаментозной коррекции и в дальнейшем самостоятельно купировались в течение дня (до 12 часов), наиболее длительно сохранялась астеническая симптоматика. При этом опасных нарушений со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, эндокринной  систем не отмечалось.  После нормализации состояния пациенты на следующий день продолжали прием цианамида и воздерживались от употребления алкоголя, боясь повторения подобных реакций. Все они вошли в группу лиц с ремиссией. Больные, в целом, высоко оценивали эффективность проводимой терапии (Табл. 5).

Еще у пяти пациенток  (25%) отмечались неоднократные срывы (3-4) и единичные рецидивы. Две из них сознательно отказывались от приема цианамида за 1-2 дня до срыва, при этом, если последний прием цианамида происходил хотя бы за день до срыва, то аверсивной реакции не было.  Три пациентки на фоне продолжающего приема цианамида во время рецидива ежедневно возобновляли прием алкоголя в течение 3-4-х дней, невзирая на тяжелые реакции. Эти женщины отличались особенно выраженным патологическим влечением к алкоголю с систематической формой злоупотребления. Тем не менее, они удерживались в программе, прекратив алкоголизацию после проведения детоксикационной терапии. Следует отметить, что со слов этих больных и их родственников, количество употребляемого во время рецидива алкоголя было существенно меньше (в 2-3 раза), чем во время рецидивов до проведения сенсибилизирующей терапии. Со слов больных, не смотря на срывы, терапия цианамидом им «все равно помогла», «не дала совсем сорваться», «затормозила запой» (Табл. 5).

Табл. 5 Число срывов и рецидивов при проведении сенсибилизирующей терапии в исследуемых группах

Две пациентки в первый месяц исследования самостоятельно прекратили прием препарата, отказались от его дальнейшего приема, ушли в длительный рецидив и выбыли из программы.

Иная ситуация наблюдалась в ГД. Хотя на протяжении всего исследования в ГД количество больных с полной  ремиссией было  на один случай больше, чем в ГЦ, число пациентов выбывших из программы оказалось в 3 раза больше – 6 человек. Это также происходило в первой половине исследования.

Во время срыва в ГД аверсивная реакция была существенно сильнее, что приводило к отказу от приема препарата практически у всех больных. Если срыв приобретал характер рецидива, то реакция на фоне отмены препарата ослабевала, больная продолжала алкоголизироваться  и выбывала из программы. Именно поэтому, на наш взгляд, в исследовании смогла удержаться только одна женщина, которой после 4-х срывов родственники на дом вызывали нарколога, проводившего детоксикацию. В противном случае ее, скорее всего, ждал длительный рецидив (Табл. 4; 5). Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что срыв на фоне терапии дисульфирамом, как правило, заканчивался рецидивом, чего не отмечалось на фоне терапии препаратом Колме.

Обращает также на себя внимание, что большинство срывов и рецидивов в обеих группах приходятся на первые недели проведения аверсивной сенсибилизирующей терапии (69%). Иными словами, первый месяц является своего рода «критическим», по истечении которого, число рецидивов падает. Вероятно, это связано с мотивацией больных на проводимое лечение. У лиц с низкой мотивацией слабая эффективность лечения проявляется уже на этапе становления ремиссии, что соответствует литературным данным (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г.,  1996; Ерышев О.Ф., 1998). По нашим данным соматическое и психическое состояние больных не оказало существенного влияния на результате лечения. Более того, пациентки с выявленными нарушениями депрессивно-тревожного спектра через три месяца после начала лечения, достоверно лучше соблюдали режим приема препаратов во вторые три месяца лечения как Цианамида, так и Дисульфирама. Во вторые три месяца лечения только одна пациентка из ГД была исключена из исследования из-за рецидива. В обеих группах имела место тенденция нарушать режим приема препаратов. При этом в ГД зафиксированы случаи полного отказа от приема препарата, на фоне сохраняющейся трезвости, тогда как в ГЦ были характерны случаи «перемежающегося» приема, когда пациент самостоятельно «назначал» и «отменял» препарат, но не отказывался от приема полностью.

На основании проведенного исследования можно говорить о достаточной эффективности сенсибилизирующей терапии у женщин, страдающих алкоголизмом, на этапе становления ремиссии. Значимых побочных эффектов лечения на протяжении шестимесячного курса выявлено не было. Как и для других видов противоалкогольной терапии, для становления полноценной ремиссии важной оказалась высокая мотивация больного на лечение. И цианамид, и дисульфирам при пероральном приеме в течение первых 12-ти недель имеют равную эффективность (у 2/3 пациенток). Достоверно судить о сравнительной эффективности препаратов во вторые три месяца лечения, трудно, так как в обеих группах нарушался режим их приема. Вместе с тем, пациентки, принимавшие цианамид, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на единичные срывы, по сравнению с пациентами, получавшими дисульфирам, где срыв чаще сопровождался прекращением приема препарата и переходил в длительный рецидив с исключением из программы исследования.

Объяснить более высокую успешность Цианамида можно следующими соображениями. Дисульфирам во всех его привычных для больного формах сильно дискредитировал себя в представлениях больных алкоголизмом (в настоящем исследовании использовался дисульфирам отечественного производства). Цианамид, по нашим наблюдениям, более охотно принимается больными во многом потому, что представляет собой некую новинку, которая по их представлениям может оказаться более эффективными, чем известные средства. Следует признать удачной и лекарственную форму Цианамида, позволяющую соблюдать больному и его родственникам определенный ритуал приема препарата. «Жесткая» реакция дисульфирама при нарушении режима трезвости, по-видимому, обладает двояким психологическим воздействием на больного. С одной стороны появляется глубокий страх перед срывом, с другой – нежелание дальше лечиться из-за страха сорваться и вновь пережить искомое состояние. «Пить я может быть еще и буду, но лечиться, точно – нет», – заявила одна из пациенток, принимавших дисульфирам. Феномен в рабочем порядке мы назвали «обратная аверсия». Впрочем, в случаях срыва на фоне приема Цианамида, также наблюдались сильно выраженные реакции, но значительно реже, чем при лечении Дисульфирамом.

Все, зарегистрированные в исследовании, жалобы пациенток укладываются в представление о течении ремиссии у больных алкоголизмом. При этом в одних случаях имело место постепенная стабилизация состояния за счет редукции патологического влечения и астено-вегетативных нарушений, в других – ундулирующий вариант течения, при котором периоды относительного благополучия сменяются периодами появления астеновегетативной и аффективной симптоматики (Ерышев О.Ф., 1998). Кроме того, весьма значимыми представляются не клинические, а психологические феномены. Изменение режима сопровождения больных спустя три месяца после начала лечения, возможно, спровоцировало пессимистические переживания. В процессе психотерапии вектор ответственности за результат лечения был полностью переведен на самого пациента и его родственников. Хотя за пациентками оставалось право посещать врача, они оказались без регламентированной поддержки (после детоксикации и скрининга в первые три месяца больные совершили пять визитов к врачу, а в следующие планировали только один в самом конце программы).

Настоящее исследование не имело целью сравнить результаты лечения препаратами с результатами лечения другими методами, в частности, с директивными («кодирование», «подшивка» и т.п.) . Тем не менее, можно отметить ряд важных обстоятельств. Во-первых, директивные методы исключают течение ремиссии с периодическими срывами, так как практически во всех случаях первый прием алкоголя  фатально приводил к рецидиву. Во-вторых, отмечается резкое сокращение продолжительности ремиссии при повторном лечении. В-третьих, эти методы в настоящее время достаточно себя дискредитировали, и больные часто просили назначить другое лечение. Однако, вера в эффективность директивных методов лечения алкоголизма еще сильна среди больных, и этот факт нельзя не учитывать. Не исключено, что сочетание директивной психотерапии и лечения Колме или препаратами Дисульфирама будет способствовать успешной стабилизации ремиссии.

Выводы

1. Условиями для проведения успешной аверсивной терапии являются высокая мотивация больного на лечение, наличие родственников, заинтересованных в результатах лечения.
2. Психические и соматические нарушения, выявленные у больных, получавших аверсивную терапию, соответствуют представлениям о типичных проявлениях постабстинентных расстройств на этапе становления ремиссии.
3. Лечение Цианамидом и Дисульфирамом необходимо проводить под контролем биохимических показателей крови.
4. Цианамид является эффективным средством противорецидивного лечения алкоголизма у женщин.
5. Интенсивность реакции на алкоголь Цианамида и Дисульфирама в целом сопоставима. Вместе с тем, результаты лечения Цианамидом в совокупности оказались выше, чем Дисульфирамом: пациентки, принимавшие Цианамид, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на срывы, тогда как у пациенток, получавших дисульфирам, после срыва в большинстве случаев развивался рецидив с полным прекращением приема препарата.
6. Позитивные эффекты Цианамида объясняются следующими причинами: а) Больные воспринимают Цианамид как новое средство лечения алкоголизма с нетрадиционным способом приема; б) Больные легче возобновляют прием Цианамида, так как его аверсивные эффекты мягче, чем у Дисульфирама.

Литература

1. Алкоголизм: (Руководство для врачей)/ Под ред. Г.В. Морозова, В.Е. Рожнова, Э.А. Бабаяна. М.: Медицина. 1983.
2. Валентик Ю.В., Лисенко В.П.. Отчет об ограниченных клинических испытаниях препарата Kolme(Cyanamid). М. 1999.
3. Валентик Ю.В., Новиков Е.М. Применение препарата Колме при лечении больных алкоголизмом// Наркология. 2002. № 3.

1. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г. Динамика ремиссий при алкоголизме и противорецидивное лечение. СПб.: ПНИИ им. В.М. Бехтерева, 1996. 190 с.
2. Ерышев О.Ф. Этапы течения ремиссий при алкоголизме и профилактика рецидивов. Дисс. … д.м.н. в виде научного доклада: СПб. 1998. 58 с.

6. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Козырева А.В. Результаты клинико-катамнестического сравнительного исследования препарата Колме в терапии алкогольной зависимости// Вопросы наркологии. 2006, № 2, С. 21 – 29.

1. Annis H.M., Peachey J.E. The use of calcium carbimide in relapse prevention counselling: results of a randomized controlled trial. British journal of addiction.1992 Jan. Р. 63-72.

8. Burst J.C.M. Neurological aspects of substance abuse. 2-nd Ed. Philadelphia, Elsevier Inc.2004.
9. Ferguson J.K.W. A new drug for the treatment of alcoholism// Canad. M. A. J. 1956. V. 74. P. 793-795.
10. Johnsen J, Mørland J, Duckert F. Disulfiram and calcium carbimide. Mode of action, adverse effects and clinical use// Tidsskr Nor Laegeforen.1990 Apr 10;110(10):1224-8[Article in Norwegian].

1. Kristenson H. How to get the best out of antabuse// Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire).1995 Nov:775-83
2. Niederhofer H., Staffen W., Mair A. Comparison of cyanamide and placebo in the treatment of alcohol dependence in adolescents// Alcohol and Alcoholism. 2003. V. 38, N. 1. P. 50-53.

13. Peachey J. E., Annis, H. M., Bornstein, E. R., Sykora, K., Maglana, S. M., & Shamai, S. (a) Calcium carbimide in alcoholism treatment. Part 1: A placebo-controlled, double-blind clinical trial of short-term efficacy. British Journal of Addictionю 84, 877-887.
14. Peachey JE, Annis HM, Bornstein ER, Maglana SM, Sykora K. (b) Calcium carbimide in alcoholism treatment. Part 2: Medical findings of a short-term, placebo-controlled, double-blind clinical trial// Brit. J. Addict. 1989, 84: 1359-1366/
15. Reilly, T.M. Peripheral neuropathy associated with citrated calcium carbimide// Lancet 1976. Apr. 24, P. 911-912.