СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛЬНОГО ПАНКРЕАТИТА

До 70% случаев острого панкреатита (ОП) и до 90% случаев хронического панкреатита (ХП) связано со злоупотреблением алкоголем. Вместе с тем, механизм возникновения ХП на фоне приѐма алкоголя до конца не изучен.

Метаболизм этанола в поджелудочной железе (ПЖ) возможен, как по окислительному, так по и неокислительному путям, с образованием этаналя и этиловых эфиров высших жирных кислот, холестерина, что влечѐт увеличение хрупкости лизосомальных мембран, лабилизацию секреторных гранул и высвобождение ферментов [1]. Кроме того, этаналь неферментативно ацетилирует тиольные и аминогруппы белков, других соединений, угнетая, в первую очередь, биоэнергетические процессы. Именно с окислительным метаболизмом этанола связывают гиперпродукцию активных форм кислорода и угнетение системы антиоксидантной защиты [2], что является не менее значимой причиной дестабилизации мембран.

Этанол увеличивает продукцию гастрина, холецистокинина и

панкреозимина, индуцируя синтез ферментов ПЖ, не влияя на объѐм секрета и продукцию бикарбонатов [4], приводя к преципитации белка в просвете ацинусов и мелких протоков, усугубляя нарушение оттока.

Хроническая алкоголизация приводит к усилению адгезии лейкоцитов [3], фиброзу мелких сосудов вследствие активации панкреатических звѐздчатых клеток под действием этанола, его метаболитов, продуктов окислительного стресса, цитокинов [5, 6, 7,

8].

В поисках дополнительных факторов, «разрешающих» роль этанола в развитии ХП, была выдвинута гипотеза генетического полиморфизма ферментов, ответственных за метаболизм этанола [9]. Так, высокая вероятность развития ОП или ХП может быть обусловлена

мутациями генов трансмембранной проводимости (CFTR), кaтионного трипсиногена (PRSS1) и ингибитора сериновой протеазы Kazal тип 1 (SPINK1) [10, 11 12, 13]. Однако по данным ряда исследований [14, 15, 16] у пациентов с ХП не удалось проследить связь с мутациями гена SPINK1, не смотря на длительный приѐм алкоголя в анамнезе. В то же время признаки, характерные для

«алкогольного» ХП, были обнаружены у пациентов с наследственным панкреатитом, хотя они никогда не употребляли алкоголь [17].

В экспериментальных моделях панкреатитов, помимо алкоголизации, требуется дополнительное стимулирующее воздействие.

Алкоголизация значительно осложняет течение восстановительного периода после перенесѐнного ОП, переводя его в ХП. У крыс, получавших этанол после ОП, вызванного введением церулеина, обнаружены типичные морфологические признаки ХП [18].

Есть сведения, что этанол в концентрации, соответствующей умеренному потреблению алкоголя, оказывают in vitro противовоспалительный эффект через ингибирование провоспалительных генов и торможение активации NF-κB, угнетение продукции TNF-α и стимуляцию выделения ИЛ-10. В то время как острое воздействие этанолом приводит к активации NF-κB, усилению продукции TNF-α и снижению уровня ИЛ-10 при стимуляции TLR2- и TLR4-лигандов. Длительное употребление алкоголя также приводит к увеличению продукции NF-κB и TNF-α в ответ на стимуляцию TLR4 липополисахаридом [19].

Исходя из этих сведений, нами был разработан способ

моделирования ХП путѐм инъекции в ПЖ 0,1 мл 1% раствора тритона Х-100 с последующей полупринудительной алкоголизацией [20].

Комбинация хронического введения этанола с мебранодеструктивным агентом тритоном Х-100 оптимально соответствует клиническим ситуациям. Воспроизводимость ХП стала практически 100%-ной и максимально приближенной к наиболее частой этиологической форме данного заболевания у человека, что позволяет адекватно исследовать его патогенез, а также оценивать эффективность новых методов лечения [21, 22].

Таким образом, имеющаяся на сей день информация о механизмах действия этанола и его метаболитов на ткань ПЖ и воспалительную реакцию даѐт основание считать, что алкоголь в ряде случаев проявляет прямое повреждающее действие или выступает в триггером, запуская и модифицируя процессы, независимо от первичной причины.

Список литературы

1. Wilson J.S., Apte M.V. Role of alcohol metabolism in alcoholic pancreatitis. // Pancreas. – 2003. – V. 27. – P. 311–315.
2. Laposata E.A., Lange L.G. Presence of nonoxidative ethanol metabolism in human organs commonly damaged by ethanol abuse. // Science. – 1986;

– V. 231. – P. 497–499.

3. Apte M.V., Wilson J.S., McCaughan G.W. et al. Ethanol-induced alterations in messenger RNA levels correlate with glandular content of pancreatic enzymes. // J. Lab. Clin. Med. – 1995 – V.125. – P. 634–640.
4. Werner J., Saghir M., Warshaw A.L., et al. Alcoholic pancreatitis in rats: injury from nonoxidative metabolites of ethanol // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2002. – Jul;283(1). G65-73.
5. Shek F.W, Benyon R.C., Walker F.M. et al. Expression of transforming growth factor-b1 by pancreatic stellate cells and its implications for matrix secretion and turnover in chronic pancreatitis // Am. J. Pathol. – 2002. – V.160. – P. 1787–1798.
6. Werner J., Hackert T., Hartwig W., Gebhard M.M., Buchler M.W. Alcoholic pancreatitis; detailed characterisation of microcirculatory disturbances and leukocyte adhesion. // Pancreas. – 2005. – V. 31. – Р. 479.
7. Detlefsen S., Sipos B., Feverabend B., Klöppel G. Fibrogenesis in chronic pancreatitis: the role of tissue necrosis, macrofages, myofibroblasts and cytokines // Mod. Pathol. – 2006. – №8 (19). – Р. 1019-1026.
8. Apte M.V., Pirola R.C., Wilson J.S. Molecular mechanisms of alcoholic pancreatitis. Dig Dis 2005;23(3–4):232–
9. Grove J, Brown A.S., Daly A.K., et al. The RsaI polymorphism of CYP2E1 and susceptibility to alcoholic liver disease in caucasians: effect on age of

presentation and dependence on alcohol dehydrogenase genotype // Pharmacogenetics. – 1998. – N8(4). – Р. 335–342.

10. Cohn J.A., Friedman K.J., Noone P.G., et al. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis // N. J. Med. – 1998. – N 339(10). – P. 653–658.
11. Sharer N., Schwarz M., Malone G., et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis

// N. Engl. J. Med. – 1998. – N339(10). – P. 645–652.

12. Witt H., Luck W., Becker M., et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis // JAMA – 2001. – N285(21). – 2716–2717.
13. Pfutzer R.H., Barmada M.M., Brunskill A.P., et al. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis // Gastroenterology. – 2000. – 119(3): 615–23.
14. Witt H., Luck W., Becker M., et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis // JAMA. – 2001. – N285(21). – 2716–2717.
15. Threadgold J., Greenhalf W., Ellis I. et al. The N34S mutation of SPINK1 (PSTI) is associated with a familial pattern of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause the disease // Gut. – 2002. – N50(5). – P. 675–681.
16. Schneider A., Pfutzer R.H., Barmada M.M. et al. Limited contribution of the SPINK1 N34S mutation to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis: a report from the United States // Dig Dis Sci. – 2003. – N48(6). – P1110–1115.
17. Papachristou G.I., Papachristou D.J., Morinville V.D. et al. Chronic alcohol consumption is a major risk factor for pancreatic necrosis in acute pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – N101(11) . – P. 2605–2610.
18. Gukovsky I., Lugea A., Shahsahebi M. et al. A rat model reproducing key pathological responses of alcoholic chronic pancreatitis // Am. J. gastrointest. liver physiol. – 2008. – №1(294). – P. 68-79.
19. Szabo, G., Dolganiuc, A., & Mandrekar, P. Pattern recognition receptors: A contemporary view on liver diseases // Hepatology (Baltimore, Md.). – 2006. – N44(2). – P. 287-298.

20. Пат. 2394280 Российская Федерация, МПК G 09 B 23/28. Способ моделирования хронического панкреатита

/ Микашинович З.И. [и др.]. 2010, Бюлл. №19. 3 с.

21. Летуновский А.В. Метаболические изменения в печени при экспериментальном алкогольном панкреатите и их коррекция. // Кубанский научный медицинский вестник. – 2011. – № 6. – С. 90-94.

Летуновский А.В., Микашинович З.И. Метаболические изменения в эритроцитах при экспериментальном алкогольном панкреатите и их коррекция. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – № 4. – С. 22-24.